编译：月下荷花来源：肿瘤资讯
慢性粒细胞白血病慢性期的治疗因酪氨酸激酶抑制剂的出现而有了革命性的变化，患者生存更长，生活质量更优。然而伴随新的治疗方式必然会出现一系列新的相关问题，有效解决问题是保证药物尽善尽美发挥其最大作用的重要因素。美国Radich教授以2份病例详解了酪氨酸激酶抑制剂治疗的选择以及治疗中遇到问题的化解。
病例1
68岁女性，疲劳、盗汗3个月就诊，伴体重减轻10磅、腹胀，无发热、腹痛。高血脂和高血压病史，药物控制不佳。脾脏肋缘下8cm，腹部压痛。红细胞容积 30.7%，血红蛋白10.1g/dL，血小板1294×109/L，白细胞10×109/μL，中性粒细胞63%，原始细胞7%，AST13IU/L，ALT11 IU/L，白蛋白3.9g/dL，BUN6mg/dL，CREA0.6mg/dL，LDH410IU/L，TBIL1.2mg/dL，总蛋白7.2g/dL。骨髓过度增生，原始细胞7%，细胞遗传学20/20 t(9;22)阳性，无其它异常，外周血BCR-ABL1 60.44%（IS），诊断慢性粒细胞白血病（CML）。
Q1：如何确定患者风险？
A.原始细胞计数
B.年龄和性别
C.脾脏大小
D.疾病风险评分
参考答案：（D）
治疗前明确风险分类
Sokal、Hasford (Euro)和EUTOS评分系统衍生于CML的不同治疗时期，Sokal评分始于1984年，衍生于白消安和羟基脲治疗，Hasford (Euro)始于1998年，衍生于干扰素治疗，该评分预测生存较好，但不能很好区分中低危患者，EUTOS始于2011年，能改善TKIs时代的预后评估，但需要更多研究证实。NCCN推荐新诊断慢性期CML TKIs治疗前使用Sokal或Hasford (Euro)评估。通常三种评分结果相似，但因采用的变量不同而略有差别。
Sokal评分：Exp [0.0116×（年龄 [years] – 43.4）+ 0.035×（脾脏大小 [cm] – 7.51）+0.188×[（血小板[109/L] ÷700）2 – 0.563]+0.0887×（外周血原始细胞[%] – 2.10)，低危＜0.8，中危0.8-1.2，高危＞1.2。虽然评分有一定预后作用，但并不完美，其它影响预后因素包括细胞遗传学异常，是否TKI治疗。
Q2：本例患者三种评分均属高危，ECG未见异常，哪项治疗最恰当？
A.伊马替尼
B.达沙替尼
C.尼洛替尼
D.伯舒替尼
参考答案：（B）
一线治疗选择的考虑因素
FDA批准3种TKIs治疗新诊断慢性期CML：一代TKI伊马替尼，二代TKI达沙替尼和尼洛替尼。TKI与BCR-ABL竞争性结合阻滞下游效应蛋白磷酸化，每种TKI的脱靶作用不同，导致毒性不同。伊马替尼治疗后CCyR患者约有一半可达MMR，MMR意味着极少出现耐药和复发，不过IRIS研究中＞40%的患者伊马替尼治疗失败，原因包括：原发TKI耐药、不耐受、继发耐药和进展。因此需要发展新的TKI，更有效且耐受性更好。尼洛替尼较伊马替尼结合力更高，伊马替尼和一线治疗失败后仍有效，达沙替尼是Src抑制剂，也具有明显的BCR-ABL抑制作用。
ENESTnd、DASISION和S0325 US研究显示三药的长期生存相似，但尼洛替尼和达沙替尼的短期结果更优，更多患者获深度分子反应，意味着停药可能及减少疾病转化。NCCN推荐一线TKI选择应根据治疗目标（改善疾病还是最终停药）、TKI毒性、患者年龄及合并症、风险评分和耐受性。DASISION和ENESTnd研究显示达沙替尼和尼洛替尼在MMR率和疾病进展风险上优于伊马替尼，因此高风险患者优选二代TKI，二种二代TKI药物一线治疗有效性相似，选择时只需考虑毒性即可。心律失常、心脏疾病、胰腺炎或高血脂的患者达沙替尼更恰当，尼洛替尼对有肺疾病或发生胸腔积液风险因素的患者更合适。
Q3：患者开始达沙替尼治疗，该药副作用有哪些？
A.全血细胞减少和胸水常见
B.肾脏并发症最常见
C.皮肤反应常见
D.QT延长风险增加
参考答案：（A）
达沙替尼副作用
达沙替尼最常见3/4级毒性为血液学毒性，DASISION研究中3/4级中性粒细胞减少发生率29%，血小板减少22%，贫血13%。为了降低骨髓抑制风险，使用抗凝药或抑制血小板功能药物时需谨慎应用达沙替尼，患者发热或有感染征象时应报告，以尽早发现骨髓抑制。
暂停、减量或停止治疗可改善骨髓抑制，中性粒细胞（ANC）＜0.5×109/L或血小板＜50×109/L时暂停治疗至ANC＞1.0×109/L、血小板＞50×109/L，如7天内改善，继续原剂量治疗，若血小板持续＜25×109/L或再次出现ANC＜0.5×109/L＞7天，治疗暂停至指标改善，80mg 1/日重新治疗；第三次出现时治疗暂停至指标改善，50mg 1/日重新治疗；出现耐药或耐受不佳时停用治疗；顽固骨髓抑制可造血生长因子治疗。
胸腔积液是达沙替尼唯一不同于其它TKIs的非血液学AE，DASISION研究中发生率28%，伊马替尼只有0.8%，S0325 US研究也有相似结果，不过3/4级发生率2%-3%。达沙替尼其它体液潴留包括水肿、肺高压、心包积液和充血性心衰，并不多于其它TKIs。体力活动或休息时出现呼吸困难、胸壁疼痛或干咳时应注意液体潴留可能，立即胸片或其它检查。
达沙替尼其它超过15%的AE包括腹泻、头痛、疲劳、呼吸困难、皮疹、恶心、出血、肌肉骨骼疼痛，通常为轻度。本例患者达沙替尼标准剂量100 mg1/日，耐受良好，3个月时外周血BCR-ABL1 1% IS，6个月时0.1% IS，但出现活动时气短，胸片见左侧胸腔中等量积液。
Q4：最恰当的治疗？
A.停用达沙替尼，恢复后另一种TKI治疗
B.减量继续治疗并密切监控
C.暂停治疗，恢复后减量重新治疗
D.胸穿排液
参考答案：（C）
胸水发生机制及治疗
达沙替尼相关胸水的病因仍不清楚，几种可能机制如下：免疫反应、抑制PDGFβ、脱靶作用导致淋巴细胞增生（预示更高的CCyR、MMR和MR）。虽然胸水提示治疗反应更佳，但有时仍需治疗，治疗适应症与胸水量和患者症状有关，无症状偶然发现的胸水可随访，第1年每3个月一次胸片检查，第2年每6个月一次，有症状时随时检查。若表现加重，少量有症状胸水时药物减量即可，中重度胸水需停药直至病情缓解，重新治疗时应减量。支持治疗包括利尿药或短程激素，激素应在积液控制不佳时使用，大量、复发或治疗效果不佳时可胸穿排液。
本例患者停用达沙替尼直至胸水消失，重新开始治疗时40 mg 2/日，胸水未再复发，也未见其它治疗相关AEs。
（未完待续）
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参考文献
https://www.medscape.org/viewarticle/884940_2
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