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Abstract 9005：T790M阳性的晚期NSCLC患者接受奥希替尼治疗的中枢神经系统反应：来自III期随机临床试验AURA3的数据
背景: 在晚期非小细胞肺癌中，中枢神经系统转移很常见。临床前期试验表明奥希替尼可以透过血脑屏障， 来自II期试验的汇总分析的临床数据（AURA扩展队列：NCT01802632，AURA2：NCT02094261）显示其在脑脊液中的活性。我们报道来自III期临床研究（AURA3；NCT02151981）的第一手数据，在既往EGFR-TKI治疗进展后T790M阳性的晚期NSCLC，接受奥希替尼治疗后CNS转移的疗效。
方法：将患者2:1随机分为两组，分别接受奥希替尼80 mg每天一次，或铂类双药方案化疗，每3周1次，共6个周期，允许继续使用培美曲塞维持治疗。具有稳定无症状的脑转移患者允许入组研究。研究设计将对脑转移亚组进行分析，纳入基线存在脑转移的患者，由独立中枢神经系统评估委员会（BICR）按照盲法进行评估，根据RECIST v1.1标准，评价中枢神经系统的客观反应率（ORR），反应持续时间（DoR）和无进展生存时间（PFS）。有BICR根据基线CNS的影像学评估，CNS全分析集（cFAS）包括至少有≥ 1个可测量和/或不可测量的中枢神经系统转移灶的患者；CNS可评估疗效集仅包括≥ 1个可测量CNS转移灶的患者。
结果：截至2016年4月15日，cFAS中纳入116/419（28％）患者。在cEFR（n = 46）中，奥西替尼 CNS 的ORR为70％（21/30; 95％CI 51,85），化疗为31％（5/16; 95％CI 11,59），OR=5.13; 95％CI 1.44-20.64; p = 0.015。在cFAS中， 奥西替尼组CNS ORR为40％（30/75; 95％CI：29-52），化疗组为17％（7/41; 95％CI 7,32）；OR=3.24; 95％CI 1.33,8.81; p = 0.014。在cEFR和cFAS中，奥西替尼组CNS 的中位DoR为8.9个月 (分别为95% CI ：4.3-NC 和95% CI ：4.3-NC) ，化疗组中位DoR 为5.7个月（分别为95％CI ：NC-NC和95％CI ：4.4-5.7）。cFAS中，奥西替尼的中枢神经系统中位PFS显著优于化疗组（11.7 vs 5.6 m; HR= 0.32; 95％CI： 0.15,0.69; p = 0.004）。
结论：与奥西替尼治疗T790M阳性晚期NSCLC的总体反应率一致，奥西替尼在中枢神经系统中的疗效优于化疗; CNS反应率更高，疗效更持久，CNS的PFS更长。临床试验信息：NCT02151981。
点评：
驱动基因时代，NSCLC脑转移治疗模式亦不再固守陈规，日趋多元化。2016年WCLC中BRAIN研究报道埃克替尼或可取代全脑放疗作为EGFR突变脑转移患者的一线治疗选择，自此小分子靶向药开始成为脑转移患者突破生存禁区的希望。奥西替尼得益于对EGFR敏感突变和T790M突变均呈不可逆结合的优越药理学特性和血脑屏障穿透力[1]，不论是2016年WCLC中对于T790M耐药患者的明显治疗优势还是今年ASCO中对于CNS转移的显著疗效，都赢得稳操胜券，毫无悬念。
AURA3[2]是首项头对头比较奥希替尼与化疗用于EGFR T790M突变脑转移患者疗效的研究，且颅内疗效显著，cEFR组ORR达到70%，cFAS组PFS长达11.7个月，与前期AURA ext[3]和AURA2[4]有效性一致。与既往针对脑转移患者研究不同的是，本研究数据是试验预设的亚组分析，而不是回顾性分析；其次，研究采用BICR (独立盲态中心审核)评估进展情况，由专门的神经科医生对脑转移患者进行评估，结果较其他研究可信度更高；另外，脑转移数据分成cFAS组(全分析集)和cEFR组(可评价分析集)，数据更为严谨。第四，在CNS全分析集中，研究还分析发现在3个月及6个月时CNS进展可能性奥西替尼组均低于化疗组。最后，基于RANO-LM评分的独立影像学检查回顾性分析表明奥希替尼在软脑膜转移患者中也观察到令人鼓舞的疗效。BLOOM研究[5]同样证实了奥希替尼160mg/日治疗脑膜转移的优越疗效及良好耐受性，期待大规模的临床研究进一步验证。
当然，AURA3研究也有一定局限性。首先，该研究仅对比了奥西替尼与化疗之间的疗效差异，没有比较与传统治疗模式放疗的差异。其次，研究中T790M突变检测为血浆ctDNA检测，其中不乏假阴性患者，所以文章中也指出对于阴性患者建议进一步活检。另外，本研究入组皆为无症状脑转移患者，对于有症状脑转移WBRT仍发挥重要作用，联合应用三代TKI又会是怎样的生存获益呢？
个人认为对于脑转移的治疗，应该从细化人群分类、优化治疗模式、综合评估疗效三方面系统研究，全程管理。首先，采取治疗之前应综合考虑驱动基因类型、脑转移瘤数量、位置、是否伴有神经系统症状、颅外病情、KPS评分等因素，细化人群分类进行个体化治疗；其次，优化治疗模式，例如奥西替尼是否应联合放疗？如果联合，那么放疗介入的最佳时机？是否根据奥西替尼疗效或病灶大小而决定是否延迟放疗来减轻神经功能损伤等？另外，对于脑转移研究的评价终点而言，也不单单局限于PFS、OS、ORR，针对联合治疗性研究尤其应注意进行专业的神经系统相关毒性的分析评价，多学科合作才能为脑转移患者带来最大获益。
雄关漫道真如铁，而今迈步从头越。奥西替尼作为这场“头脑风暴”的弄潮儿，已然掀起巨浪。挑战世界难题虽任重道远，但我们义无反顾。
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参考文献
[1] Mok TS, Wu YL, Papadimitrakopoulou VA. Osimertinib in EGFR T790M-Positive Lung Cancer [J].N Engl J Med, 2017, 376(20):1993-4.
[2] Mok TS, Wu Y-L, Ahn M-J, et al.Osimertinib or Platinum-Pemetrexed in EGFR T790M-Positive Lung Cancer[J].N Engl J Med,2017,376(7):629-640.
[3] Dearden S, Brown H, Jenkins S,et al. EGFR T790M mutation testing within the osimertinib AURA Phase I study[J].Lung Cancer,2017,109:9-13.
[4] Yang JC, Ahn MJ, Kim DW, et al. Osimertinib in Pretreated T790M-Positive Advanced Non-Small-Cell Lung Cancer: AURA Study Phase II Extension Component. J Clin Oncol, 2017 ,35(12):1288-1296.
[5] Tan CS, Cho BC, Soo RA. Treatment options for EGFR mutant NSCLC with CNS involvement-Can patients BLOOM with the use of next generation EGFR TKIs? Lung Cancer, 2017 ,108:29-37.
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